突破肝靶向天花板，小核酸药物在自免领域实现精准打击

自身免疫疾病（简称"自免"）拥有全球千亿级市场。传统单抗、小分子药物需要频繁给药，且全身泛免疫抑制副作用较大。长期用药，免疫通路代偿或者抗药抗体的产生，易发生耐药。而小核酸药物（siRNA/ASO）凭借长效精准、靶向根源、低毒便捷的核心优势，正快速成为自免领域的"破局者"。

2025-2026年，该领域迎来III期数据集中爆发、首款自免siRNA即将上市、中国Biotech弯道超车，自免治疗正式迈入"核酸精准时代"！

小核酸药物：自免治疗的"精准导弹"

小核酸药物主要包括siRNA（小干扰RNA）与ASO（反义寡核苷酸），通过直接降解致病mRNA或调控关键基因表达，从源头阻断自身免疫反应，彻底区别于传统药物的"治标"模式。

核心三大优势

长效便捷：一次给药维持1-3个月，大幅提升患者依从性，告别频繁打针吃药；

精准靶向：直击单一致病基因，脱靶效应低，安全性显著优于广谱单抗；

递送成熟：GalNAc技术实现高效肝靶向，多肽/脂质体偶联逐步突破皮肤、关节、肠道等肝外递送难题。

截至2026年1月，全球已有155款小核酸药物布局自免赛道，45款进入临床阶段，覆盖IgA肾病、重症肌无力、炎症性肠病（IBD）、银屑病等十余种高发自免疾病！

2025-2026核心管线重磅进展（按适应症）

1. 补体介导肾病（IgA肾病/狼疮肾炎）：有望诞生首个肾病小核酸重磅药

Sefaxersen（ASO，Ionis）

靶点：补体B因子（CFB），阻断补体替代途径激活；IIb期（2025）：23例IgA肾病患者，治疗24周后尿蛋白下降43%，69%患者尿蛋白降幅≥30%，肾功能稳定，耐受性良好；关键节点：2026年上半年III期数据读出，冲刺肾病领域首款小核酸药物！

Cemdisiran（siRNA，Alnylam/再生元）

靶点：补体C5，阻断终末炎症通路；布局：IgA肾病、狼疮肾炎、PNH，III期临床试验全面推进中。

2. 全身性重症肌无力（gMG）：全球首款自免siRNA即将上市

III期NIMBLE（2025.8，阳性结果）：每12周皮下注射1次，MG-ADL评分较安慰剂改善2.3分（p<0.001），76.6%患者改善≥3分；2周内起效，疗效持续至52周；监管里程碑：2026年Q1计划向FDA递交BLA，若获批有望成为全球首个自免siRNA药物。相较于需每2周给药一次的传统单抗，该产品在延长给药间隔的同时，显著提升了患者的用药可及性。

3. 遗传性血管性水肿（HAE）：全球首款自免ASO已获批

Donidalorsen（ASO，Ionis/阿斯利康）

靶点：前激肽释放酶（PKK），阻断致炎因子缓激肽生成；获批美国、欧盟：商品名Dawnzera，用于12岁以上HAE预防；一年用药月发作率下降94%，每4周1次皮下注射，安全性优异；意义：全球首个自免ASO药物，正式验证小核酸在自免罕见病的成药性！

4. 炎症性肠病（IBD）：小核酸调控+局部递送，突破传统治疗局限

Obefazimod（ABX464，Abivax）：口服小分子，上调miR-124抗炎（非直接siRNA/ASO，属小核酸调控）；2025年7月完成两项UC III期（ABTECT-1/2），50mg组8周安慰剂校正临床缓解率16.4%（p<0.0001）。

STNM01（日本，siRNA-CHST15）：靶点为CHST15 siRNA（克罗恩病纤维化关键酶）；CD内镜下局部注射I/IIa期（2025），显著降低组织CHST15，改善内镜/组织学炎症，无全身不良反应。

5. 银屑病/特应性皮炎：局部给药，告别全身免疫抑制

小核酸（siRNA/ASO）凭借局部给药、精准沉默皮肤致病基因，成为摆脱全身免疫抑制的前沿方向。临床前研究已验证：STAT3、IL-17、NFKBIZ等靶点局部siRNA/ASO可显著改善银屑病模型皮损。脂质体/纳米载体、离子液体、微针矩阵、激光辅助等技术可实现高效透皮与局部沉默，肝外皮肤递送取得突破。

6. 类风湿关节炎：实现滑膜组织的"精准治疗"

MMP13 siRNA：靶点为软骨降解酶MMP13，核心作用是保护关节软骨；采用白蛋白结合型递送。临床前实验显示，单次静脉注射可在关节滞留30天，显著减少软骨侵蚀，效果优于激素及小分子MMP抑制剂。

AOC技术：传统的siRNA难以穿透关节囊并进入滑膜细胞，而AOC利用抗体对滑膜组织特异性抗原（如部分活化的成纤维细胞或巨噬细胞表面受体）的亲和力，将药物精准送达病灶。不同于单抗药物仅在中和细胞外因子（如TNF-α），AOC能够进入胞内，从源头"关闭"致病蛋白质的翻译。随着Avidity Biosciences和Tallac Therapeutics等公司在AOC肌肉/骨骼递送上的成功，针对RA的AOC管线在2026年进入临床转化快车道。核心逻辑在于利用TfR1（转铁蛋白受体1）等抗体载体，实现siRNA在关节腔组织内的高效内吞。

中国Biotech强势崛起，弯道超车正当时

2025-2026年，中国药企在自免小核酸赛道实现从跟跑到领跑的突破，大额BD合作+临床进展双丰收：

圣诺生物：IBD靶向TNF-α siRNA（AST-005），中国I期完成，II期2026年启动，领跑全球IBD局部靶向小核酸赛道；

前沿生物：全球首创MASP-2/CFB双靶点siRNA（FB7011）用于IgA肾病，2025年ASN Kidney Week公布猕猴模型优效于小分子对照；FB7013进入IND阶段。

圣因生物：靶向C3 siRNA（SGB-976）布局IgA肾病、C3肾小球病等补体介导肾病，2025年Q4已启动II期。

石药集团：靶向C5的siRNA（SYH2061），用于IgA肾病及补体介导疾病，2025年10月（中国）、11月（美国）获批临床并启动I期。临床前数据显示单次给药药效持续≥6个月，符合"超长效"设计。

瑞博生物RBD7007（C5 siRNA）：IgA肾病/狼疮肾炎I期，聚焦补体介导肾病赛道。

技术瓶颈与未来突破方向

尽管进展迅猛，小核酸在自免领域仍面临三大核心挑战：

肝外递送效率低：皮肤、关节、肠道等病变部位靶向效率不足，未来重点突破多肽偶联、脂质纳米粒（LNP）、脂肪酸偶联、抗体偶联（AOC）等肝外递送技术，全球多家公司如Arrowhead、Avidity、Alnylam等均在推进。

免疫原性风险：部分ASO/siRNA诱发炎症因子释放，导致注射反应，通过2'-O-MOE、PS骨架优化等化学修饰持续降低风险；

联合治疗成趋势：小核酸+单抗、小核酸+口服小分子，有望实现"1+1>2"的疗效突破。

自免治疗新时代，小核酸未来可期

2025-2026年是小核酸药物在自免领域的拐点之年：从罕见病（gMG/HAE）到常见病（IgA肾病/IBD/银屑病），从海外垄断到中国崛起，小核酸药物正以长效、精准、安全的优势，重构自免治疗格局！

未来，随着肝外递送技术成熟、多款药物获批上市，小核酸将全面渗透至千亿级自免市场，为全球数千万自免患者带来"一次给药，长期获益"的治疗新选择！

AC米兰中文官方网站生物深耕自免疾病领域的模型开发多年，深耕甲方需求，不断创新，不断探索TCE、细胞疗法、in vivo CAR-T、小核酸、分子胶等创新治疗方案在临床前自免模型中的评价体系。对于小核酸疗法在补体调控、肾病、肠炎、皮肤病等疾病领域的评价，积累了丰富的案例。目前，疾病模型领域覆盖风湿免疫、皮肤系统、消化系统、肾脏、呼吸系统、神经系统等6大系统、42种适应症，逾80种模型。秉承"一种适应症，多种疾病模型"的理念，以药物MoA匹配模型发病机制为宗旨，为客户选择最合适的模型进行PD指标及药效研究。

AC米兰中文官方网站生物自免疾病模型矩阵

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